神經科學研究中心 實際執行成效表綜合說明

• 本階段研究成果及相關學術貢獻之摘要說明

• 量化評估表現之摘要說明

神經科學研究中心以臨床神經疾病研究與神經科學研究為發展主軸，發展轉譯醫學應用與臨床創新治療為目標。藉由團隊內學組合作，發表國際研究期刊，科研各學組合作申請院外計畫，研究成果申請專利與開發創新技術，結合產學合作，創造國際能見度：

1. 研究論文：2023年度共計發表32篇國際期刊，及21篇國際研討會論文，5篇國內研討會論文。
2. 研究計畫：神經科學研究中心研究經費以科技部、國衛院與長庚院內計畫為主，2023年申請院外與院內計畫：

1. 院外計畫：17件科技部個別型計畫，2件科技部整合型計畫，與國衛院各1件個別型計畫，8件臨床試驗計畫，教育部與工研院計畫各1件，共有30件院外型研究計畫。
2. 院內計畫：23件長庚院內個別型計畫，3件院內整合型計畫，共有26件院內型研究計畫。

3. 技術產出：1件國外發明專利獲證，2件國內發明專利獲證。
4. 受邀參與國際研討會擔任座長/主持人及演講者次數，12次。
5. 研究成果榮獲「2023年度國科會未來科技獎」及「第20屆國家新創獎-學研新創獎」。

• 非量化評估傑出表現之摘要說明

• 傑出研究成果

1. 基礎神經學組：學組成員研究以探討腦瘤致癌機轉、神經系統疾病與神經可塑性功能之機轉研究為主，其計畫研究內容著重於探討腦瘤與神經退化疾病致病機轉與分子藥物治療機轉。學組研究內容包含腦瘤治療方法開發、腦瘤治療分子之作用機轉、記憶與學習迴路研究、憂鬱症分子機轉、藥物成癮之神經機轉、神經電生理功能與帕金森病研究、帕金森病突變基因機轉等。

在神經分化生成上，學組成員以斑馬魚模式進行探討，研究神經幹細胞及神經前驅細胞精準控制增生及分化的機制。當在斑馬魚原腸胚形成的特定時間點抑制Bone morphogenetic protein (BMP)的表現可以誘發神經前驅細胞增生，並調控Notch路徑，此結果顯示斑馬魚神經生成是經由BMP以及Notch路徑精準調控，有助深入了解神經前驅細胞生成的機制。於帕金森氏症的研究上，由於RAB39B基因的突變在致病過程中扮演重要角色，我們的研究結果進一步證實，RAB39B的表現在多巴胺神經元的存活和大自噬(marcoautophage)功能是關鍵因子，當其基因變異時導致的RAB39B缺失則會通過損害自噬功能和增加α-突觸核蛋白，引發多巴胺神經元的凋亡性死亡，最終導向誘發帕金森氏症。在阿茲海默症的研究上，則深入探討了外線粒體膜轉位酶40 (Translocase of outer mitochondrial membrane 40, TOMM40)的外顯子rs157581（F113L）和rs11556505（F131L）變異在致病機轉的關係。此類變異會經由誘導小膠質細胞和NLRP3炎症小體的啟動以及促發炎細胞激素的釋放，導致海馬神經元的神經毒性，增加台灣人群罹患阿茲海默症的風險。
在腦瘤研究成果則包含開發新穎奈米類病毒藥物載體攜帶siRNA以及miRNA以促進腦瘤基因治療以及降低腦瘤對放射治療的抵抗性。此新穎類病毒載體經過模組化設計，可以選擇攜帶針對特定疾病的siRNA。將類病毒載體攜帶RNA，透過「對流增強輸送」方法，直接遞送至惡性腦瘤中，可以克服血腦屏障直接作用於腦疾區域。結果顯示，藥物降低腫瘤內EGFR和IKKα兩種基因的表現，從而抑制惡性腦瘤細胞DNA修復的轉錄因子NF-κb，成功阻斷腫瘤細胞DNA修復。接著對接受類病毒RNA載體後的惡性腦瘤小鼠照射低劑量的X射線，小鼠的中位存活時間超過60天。相對於僅照射X射線的惡性腦瘤小鼠，中位存活天數只有31天。同時與使用臨床化療藥卡鉑結合 X射線治療的惡性腦瘤小鼠的中位存活天數相比，也提升了20%效果且副作用更小。本研究顯示利用類病毒奈米藥物載體攜帶治療用RNA可以降低腫瘤生長速率並且增加動物平均存活期間，在未來進行惡性腦瘤基因靜默治療上可能有機會進入臨床應用。本成果發表於奈米材料頂尖期刊ACS nano，並獲選為封面故事介紹本研究成果。而在腦瘤致病機轉上，團隊成員也針對腦瘤缺氧環境所誘發生成的acrolein對腦部免疫環境的影響。由於腦瘤生長快速，腫瘤組織來不及生成完整的新生血管系統供應氧氣，因此腦瘤中心往往處於缺氧狀態。腫瘤細胞於缺氧時便會被誘發產生acrolein，進一步抑制嗜中性球AKT活性而降低其抗腫瘤的能力。

2. 轉譯工程學組：學組成員發展臨床與基礎研究，結合臨床生理與基礎神經科學研究應用，發展臨床神經影像診斷、復健機器人感測平台、運動腦電圖訓練平台、代謝體臨床分析、臨床電生理應用、神經調控之臨床應用等。

在神經影像分析應用方面，成員開發[¹⁸F]Florzolotau ([¹⁸F]APN-1607) tau正子影像作為阿茲海默症臨床之評估應用。針對tau之正子影像除了可以用來診斷之外，也可以協助確認tau蛋白沉積的分布狀態。本研究收納了46名個案，包括12名認知未受損的受試者，20名輕度認知障礙的阿茲海默症患者以及14名失智的阿茲海默症患者，這些患者均接受[¹⁸F]Florbetapir類澱粉蛋白PET和[¹⁸F]Florzolotau Tau PET掃描，並將其結果用以協助建立評估系統。研究結果顯示[¹⁸F]Florzolotau評估系統對於區分認知正常族群以及失智的患者具有良好的特異性及敏感性，並且和臨床診斷結果具有良好的相關性，為一個可信賴的正子影像失智症評估工具。而有關於膠淋巴系統在阿茲海默症的角色上，本年度研究成果亦有所進展。50位正常與失智症受試者均接受類amyloid 以及tau PET、MRI檢查以及神經學評估，同時也利用diffusion tensor image analysis along the perivascular space(DTI-APLS)評估了全腦膠淋巴活性。結果顯示ALPS指數在多個與阿茲海默症相關的腦區顯示出與類澱粉蛋白和tau蛋白在PET影像上的沉積呈負相關，但與認知評分呈正相關。本研究結果顯示膠淋巴系統的活性也可能是阿茲海默症相關認知功能障礙的重要因素。ALPS指數可能作為調節膠淋巴系統活性的指標，可作為阿茲海症患者疾病進展或治療的指標。學組成員也探討了經顱直流電刺激對改善注意缺陷及多動症(ADHD)大鼠模型在延遲強化注意集轉移任務中表現的影響。經顱直流電刺激一直被認為是調控行為的重要治療工具，本研究應用ADHD動物模型進行測試，分析其策略轉換之能力，結果顯示接受經顱直電流刺激的ADHD大鼠可以改善反應時間，並且減少了在學習試驗中的失敗次數，後續將進行更深入的研究來探討其改善行為的機制。
在腦瘤手術評估上，成員也探討了有關患者因素和腫瘤特徵對於左半腦瀰漫性膠質瘤手術切除前語言神經可塑性的影響。由於在膠質瘤生長過程中，腦部負責語言的功能區會受腫瘤生長影響而重新組織，導致腫瘤生長鄰近於語言區的膠質瘤患者其語言功能表現各異。因此，治療前的語言能力可能代表神經可塑性的潛力。語言處理的不同領域，如言語表達、重複和理解，涉及不同的神經網路。本研究分析了患者因素和腫瘤特徵對治療前表現的影響，以研究不同語言領域的神經可塑潛力。分析104位左腦腫瘤的案例的結果顯示不同的臨床和放射學因素影響了三個語言領域的異常表現，表明它們的功能連接和神經可塑性本質上是多樣的。在切除左半球膠質瘤時，應考慮患者因素、腫瘤特徵與語言處理之間的動態相互作用。此外，由於腦瘤手術可能會影響到特定神經功能區域，因此採用清醒開顱手術可在術中評估病人神經功能是否受損，進而決定移除腫瘤的區域以達到切除最多腫瘤但對神經功能影響最小的目的。而在清醒開顱術中，麻醉停止後的延遲覺醒與功能性腦圖繪製期間的嗜睡相關。然而，接受監測麻醉護理進行清醒開顱的患者中延遲覺醒的預測因素尚不明確。研究中分析了117位接受清醒開顱的患者，結果顯示在病理分類IDH未突變的病人以及多次接受開顱手術的病人propofol停用後延遲覺醒的情況較為顯著，此外，延遲覺醒與功能性繪圖期間的嗜睡以及較低的總體大部分切除率有關。這個結果可以用來作為未來進行清醒開顱手術前的評估參考。此外團隊成員也分析了接受清醒開顱手術患者在術後的神經心理障礙。我們評估了698位原發性腦瘤患者的特徵，比較了接受左側或右側腫瘤清醒開顱的患者的神經心理缺陷，並分析了右側腫瘤患者的白質通路與神經心理缺陷之間的關聯。在接受清醒開顱的個案中，左側腦瘤患者在全部功能、語言和注意力方面的認知功能比右側腦瘤患者差，然而有77%的右側腦瘤患者存在神經心理障礙。因此，本研究結果建議對於腦瘤患者來說，在接受開顱手術之前，全面的神經心理評估和清醒顱骨切開術是必要的。

3. 臨床生理學組：學組研究以發展神經生理學在臨床實務的應用，結合臨床研究，結合科技和臨床結果分析，驗證臨床實用效能，並改善病患日常生活。此外，學組成員除了臨床生理研究，進一步與科研內的學組進行多層面的橫向連結，進行整合型研究計畫。學組研究方向包含深部腦部刺激電生理研究與臨床應用、帕金森病患步態分析工具開發、神經回饋與行為分析、抗發炎物質應用、經顱聚焦超音波之神經調控、深部腦刺激之臨床應用與研究等。
   本年度學組成員探討了REM睡眠行為障礙(RBD)患者在異常TRODAT-1 SPECT掃描下的皮層興奮性，由於REM睡眠行為障礙被認為可能為帕金森氏症的前驅症狀之一，然而皮質興奮的神經生理因素尚未完全闡明，而且是否能使用TRODAT-1 SPECT資料作為鑑別工具也有待討論。本研究以測量運動誘發電位的振幅評估14名RBD患者和8位健康受試者的在接受經顱磁刺激後的皮質興奮性變化。結果發現具有異常的TRODAT-1 SPECT結果的RBD病人與臨床帕金森氏病在皮層興奮性變化上具有相似性，可以作為診斷的參考資料。此外，在治療運動障礙疾病如帕金森氏症等，深部腦刺激被認為是有效的治療方式。但是在紀錄局部電位上，高頻刺激期間的電場卻常常受到偽訊號干擾，導致資料失真。因此學組成員開發了創新刺激偽影去除演算法Shrinkage and Manifold-based Artifact Removal using Template Adaptation (SMARTA），透過為每個刺激偽影導出模板並將其從訊號中減去來去除偽影。利用刺激瓊脂人造腦模型所收集到的半真實訊號以及未接受刺激的帕金森氏患者局部電場訊號以及接受高頻刺激的帕金森氏患者的真實訊號進行計算，結果顯示雖然在地頻電場紀錄略有失真，但是可以明確消除刺激偽訊號。這個創新演算法成效良好，有助於評估深部腦刺激治療的神經生理學機制。此外，在臨床生理學評估的研究上也有多項成果，包含利用足部壓力和慣性感測來檢測跌倒和身體活動的深度神經網路、用於檢測頭皮腦電圖顳葉癲癇樣放電的深度神經網路、對熱反應的神經肌肉及基因訊號以及小腦經顱磁刺激誘發的腦電圖反應分析等等。臨床生理組成員的研究主題多元，成果與神經疾病及各種治療檢測系統開發高度相關，具有臨床應用的價值。

跨學組合作：神經科研中心三個學組專家學者除了深化學組研究特色，持續發展創新研究外，並整合三個學組專長，發展臨床應用性研究與轉譯開發，合作探討神經退化疾病與腦瘤致病機轉，開發臨床治療方法與治療藥物，提供更多元與優化治療方法，此外增加研究多元性與研究特色，結合目前科技發展，拓展其應用與研究範疇。不僅能加成各學組本身研究深度和新穎性，強化三個學組間橫向研究，發揮更大研究能量與研究創新性。學組間合作方向從腦瘤藥物開發與應用、腦深層電刺激神經迴路研究、經顱電刺激之轉譯應用、腦與脊隨損傷之復健平台開發、帕金森病治療與影像檢測開發，持續發展神經科研獨創研究，開創臨床治療應用性。本年度學組間除了共同合作的整合型科技部研究計畫外，並新增整合型計畫合作探討有關中樞神經系統在惡性腦腫瘤的角色，各學組成員合作良好，預期未來在基礎及臨床神經研究上皆可收穫豐碩成果。