神經科學研究中心 實際執行成效表綜合說明

• 本階段研究成果及相關學術貢獻之摘要說明

• 量化評估表現之摘要說明

神經科學研究中心以臨床神經疾病研究與神經科學研究為發展主軸，發展轉譯醫學應用與臨床創新治療為目標。藉由團隊內學組合作，發表國際研究期刊，科研各學組合作申請院外計畫，研究成果申請專利與開發創新技術，結合產學合作，創造國際能見度：

1. 研究論文：2022年度共計發表24篇國際期刊，及13篇研討會論文。
2. 研究計畫：神經科學研究中心研究經費以科技部、國衛院與長庚院內計畫為主，2022年申請院外與院內計畫：

1. 院外計畫：20件科技部個別型計畫，4件科技部整合型計畫，與國衛院各1件個別型及整合型計畫，8件臨床試驗計畫，2件教育部計畫，共有36件院外型研究計畫。
2. 院內計畫：21件長庚院內個別型計畫，2件院內整合型計畫，共有23件院內型研究計畫。

3. 技術產出：6件國內發明專利獲證。
4. 受邀參與國際研討會擔任座長/主持人及演講者次數，達22次。

• 非量化評估傑出表現之摘要說明

• 傑出研究成果

1. 基礎神經學組：學組成員研究以探討腦瘤致癌機轉、神經系統疾病與神經可塑性功能之機轉研究為主，其計畫研究內容著重於探討腦瘤與神經退化疾病致病機轉與分子藥物治療機轉。學組研究內容包含腦瘤治療方法開發、腦瘤治療分子之作用機轉、記憶與學習迴路研究、憂鬱症分子機轉、藥物成癮之神經機轉、神經電生理功能與帕金森病研究、帕金森病突變基因機轉等。在腦瘤基礎研究成果: 惡性膠質瘤因組織細胞的多樣性，造成疾病預後差異極大，團隊研究發現在台灣膠質母細胞瘤病患族群，APOBEC3基因缺失，會增加罹患膠質母細胞瘤的風險。但星形膠質細胞神經膠質瘤病患中，APOBEC3基因缺失，病患則具有較好的預後。在代謝體學研究方面，在缺血性腦中風小鼠模式中，發現磷脂和神經鞘脂可作為缺血性腦中風的脂質生物標誌，能提高診斷準確度和專一性。在惡性膠質瘤的小鼠模式中，可發現異常脂質變化，小鼠惡性膠質瘤組織中可以觀察到SM d18:1/18:0神經磷脂降低，SM d18:1/16:0神經磷脂增加，這些脂質變化可能影響訊號傳遞路徑和癌細胞生長。以電生理學研究分析視交叉上核內神經元的intercellular coupling，在神經元狹窄細胞外空間中鉀離子的調控會影響視交叉上核內神經元的興奮性。在癲癇研究方面，A-type 鉀離子通道能夠調控神經突觸的谷氨酸傳導，A-type 鉀離子通道功能的喪失也可能導致癲癇發作。神經突觸前KV1.4鉀離子通道和突觸後KV4.3 鉀離子通道能夠調控杏仁核中的谷氨酸傳遞和電生理節律發生，結果顯示A-type 鉀離子組成與調控未來將能作為抗癲癇治療的目標。此外，在深部腦刺激(DBS)的應用，團隊研究發現深部腦刺激能夠透過增強大腦運動皮層和丘腦底核(STN)間的神經節律，改善帕金森運動能力。CARTp胜肽會影響大鼠腸胃道蠕動和減少食物攝取，造成大鼠的厭食。研究發現CARTp胜肽會作用於迷走神經背側運動核中的神經元或突觸前神經元，藉由減少迷走神經背側運動核神經元的興奮性，影響腸胃的迷走神經元，降低食物攝取。
2. 轉譯工程學組：學組成員發展臨床與基礎研究，結合臨床生理與基礎神經科學研究應用，發展臨床神經影像診斷、復健機器人感測平台、運動腦電圖訓練平台、代謝體臨床分析、臨床電生理應用、神經調控之臨床應用等。在神經影像分析應用方面，由於帕金森病和一氧化氮中毒造成帕金森症在臨床症狀相似，難以區分，治療反應上也有所不同，利用核子醫學影像分析囊泡單胺轉運蛋白2型(VMAT2)在腦部尾狀核和杏仁核的分布，能夠有效區分帕金森病和一氧化氮中毒造成帕金森症。利用擴散張量磁振造影結合機器學習，以回顧性數據分析625名受試者，利用全腦彌散張量成像能夠非常好的帕金森病診斷能力。目前研究認為大腦類澱粉沉積可能和年長者憂鬱症有關，研究24位年長憂鬱症病患、24位年長憂鬱症且具有神經退化的病患和22位對照組，影像學結果顯示年長憂鬱症病患則具有較低大腦類澱粉沉積。以磁振造影分析阿茲海默症病患全腦的膠淋巴系統(glymphatic system)，藉由分析病患影像和腦血管空間，建立ALPS-indexes，結果顯示ALPS-indexes可以做為有效評估阿茲海默症進展分析和治療效果的生物標記，並能作為阿茲海默症病患膠淋巴系統活性的指標。皮質電刺激(CES)可以調節皮質興奮性，通過調節神經可塑性的機制，能夠應用於治療帕金森病，帕金森病大鼠經過四周皮質電刺激，能夠有效改善小鼠步態模式、運動障礙和運動能力，並能顯著增加多巴胺神經元的數量。利用大腦動脈栓塞大鼠模式研究發現，利用頻域近紅外光譜(FD-NIRS)的光學特性，監測腦血流動力學，能有效分析動脈栓塞情況，FD-NIRS參數與動脈栓塞的嚴重程度相關。利用尿動力學和帕金森病研究方面，以膀胱壓力計和尿道外括約肌肌電圖分析帕金森病大鼠，發現黑質區多巴胺神經的退化，會影響大鼠膀胱功能和尿動力學的改變。團隊開發經顱干擾刺激(tTIS)裝置，能夠產生不同正弦波電流，進行神經調節，刺激帕金森病大鼠的運動皮層，改善大鼠運動障礙，具有治療效果。在運動醫學研究方面，針對42位年輕排球選手，在選手關節處貼上動態貼布，能夠大幅降低前交叉韌帶損傷風險和跳躍時著地造成的運動傷害。腰椎疾病容易產生足下垂的臨床步態障礙，使用大鼠腰椎疾病模型研究足下垂發病機制和有效的足下垂治療策略，發現腰神經腹側神經根撕脫傷(ventral root avulsion)的步態障礙早在損傷後的第一天就出現了，並在受傷後逐漸7-14天恢復。
3. 臨床生理學組：學組研究以發展神經生理學在臨床實務的應用，結合臨床研究，結合科技和臨床結果分析，驗證臨床實用效能，並改善病患日常生活。此外，學組成員除了臨床生理研究，進一步與科研內的學組進行多層面的橫向連結，進行整合型研究計畫。學組研究方向包含深部腦部刺激電生理研究與臨床應用、帕金森病患步態分析工具開發、神經回饋與行為分析、抗發炎物質應用、經顱聚焦超音波之神經調控、深部腦刺激之臨床應用與研究等。結合人工智慧和穿戴式裝置，開發出VLSI智能心電圖檢測穿戴裝置，內建1.42 mm²晶片(最大功耗4.4 毫瓦)和MIT-BIH心律失常數據庫，藉由偵測六種異常心電圖信號，檢測心臟的電生理活動，及早期發現心臟病。此外藉由VLSI心電圖裝置檢測QRS複合波中四個離散小波的變換，提高檢測精準度。下肢運動有助於改善帕金森病患運動協調能力和疲累感，在24位臨床帕金森病患經過8週的低阻力自行車訓練，不僅對帕金森病病患下肢肌肉有益，而且對患者有益緩解病患疲憊感。此外，在重複經顱磁刺激也能應用於改善自閉症譜系障礙(ASD)患者，13名患者經過五天間歇性Theta 爆發刺激(TBS)，以神經心理學分析自閉症譜系指數，能夠有效改善病患溝通能力和認知功能，未來除了增加病患樣本數，也調整相關參數加強治療效果。肌張力不全(Dsytonis)特徵是持續或間歇性異常肌肉收縮，研究腦部病變位置(小腦、大腦白質與腦幹)和肌張力不全臨床症狀，開發更具個人化臨床治療，有助於提升病患生活品質。藉由分析腦部神經迴路也能了解帕金森病患的深部腦刺激(DBS)治療預後，研究26位接受深部腦刺激手術的帕金森病患之局部場電位，丘腦底核的高頻信號與改善病患僵直與肌張力不全有關，術後偵測丘腦底核的高頻信號，有助於調整與改善病患治療電流。神經科研研究發現帕金森病患在執行深部腦刺激術前，利用磁振造影檢查來界定視丘下核能夠更有效達到治療對藥物反應不良帕金森病患的深部腦刺激術效果。在中風復健研究方面，肉毒桿菌素治療結合機器人輔助和鏡像治療，能夠更有效的改善中風後的運動功能，對於中風痙攣患者的治療達到更好的復健運動治療。
4. 跨學組合作：神經科研中心三個學組專家學者除了深化學組研究特色，持續發展創新研究外，並整合三個學組專長，發展臨床應用性研究與轉譯開發，合作探討神經退化疾病與腦瘤致病機轉，開發臨床治療方法與治療藥物，提供更多元與優化治療方法，此外增加研究多元性與研究特色，結合目前科技發展，拓展其應用與研究範疇。不僅能加成各學組本身研究深度和新穎性，強化三個學組間橫向研究，發揮更大研究能量與研究創新性。學組間合作方向從腦瘤藥物開發與應用、腦深層電刺激神經迴路研究、經顱電刺激之轉譯應用、腦與脊隨損傷之復健平台開發、帕金森病治療與影像檢測開發，持續發展神經科研獨創研究，開創臨床治療應用性。各學組間除了共同合作的整合型科技部研究計畫外，跨學組合作之國際期刊論文逐年增加。未來持續努力整合三個學組，發展更好的合作研究與論文產出，並整合研究申請科技部的整合型計劃為目標。

• 與國外學術機構交流情形

與國際研究單位合作探討神經退化疾病外，也持續積極與美國合作開發腦瘤相關研究。國際長期合作機構包含美國(Duke University)、英國(University College London)、法國(Universite d’Orleans)、德國(Ulm University)、荷蘭(Erasmus MC)、日本(Fukushima Medical University)，持續合作帕金森病致病機轉研究、神經調控與迴路、腦深層電刺激與經顱電刺激應用與機轉，發展創新研究。目前已有簽訂合作備忘錄之國際合作機構包含:1.德國Leibniz Research Centre for Working Environment and Human Factors (簡稱IFADo)單位簽訂合作備忘錄。2.英國University of Edinburgh的Centre for Clinical Brain Sciences以建立一個敏感的神經影像學和行為標記以監測認知老化的過程為主題開始建立國際夥伴暨交流關係。科研中心積極尋求和國外研究單位簽訂新的合作備忘錄以提高國際研究合作的機會和國際能見度。

神經科學研究中心與國際頂尖研究專家學者間維持良好的合作關係，並進行合作計畫，合作專家學者包含: 英國倫敦大學的Rothwell 教授、英國牛津大學的Peter Brown教授、德國University of Göttingen的Walter Paulus教授、法國巴黎Hospital du Salpétrière/Elodie LAL醫師、荷蘭Erasmus MC Rotterdam 的Bonifati教授、美國史丹佛大學Mochly-Rosen教授、日本福島醫學大學Ugawa 教授、新加坡National Neuroscience Institute (SGH Campus) and Duke-NUS Graduate Medical School Singapore的EK Tan教授。共同執行雙邊共同專題研究計畫與研究人員互訪交流。

臨床生理學組陳瓊珠醫師持續與本中心團隊陳瓊珠醫師持續與法國的University of Orlean以及Hospital de Salpetriere進行台法雙邊合作計畫深腦刺激術(DBS)研究，探討帕金森病病人步態凍結(freezing of gait)之相關研究進展，以及帕金森病病人平衡試驗相關訊號分析。臨床生理學深腦刺激術團隊領域的研究受到國際高度肯定，並共同發表多篇論文。

基礎神經學組陳景宗老師獲得科技部兩年期台德(MOST-DAAD)合作人員交流計畫，此研究計畫是和德國Ulm University的Dr. Tamas合作，共同探討神經胜肱FF訊號在脂肪細胞棕色化與產熱所扮演的角色[MOST107-2911-I-182-504][MOST 108-2911-I-182-501]，陳景宗老師團隊進行研究中樞神經下視丘所扮演的角色，而德國Dr. Tamas團隊則研究周邊脂肪組織的代謝，藉由人員相互訪問實作達到實質合作的目的，團隊曾共同發表成果於Journal of Clinical Investigation期刊。梁淑鈴老師的癲癇相關的研究計畫正與美國賓州大學暨費城兒童醫院的Professor Douglas A. Coulter (Department of Neuroscience, University of Pennsylvania School of Medicine; Division of Neurology and the Pediatric Regional Epilepsy Program, Children’s Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA 19104, USA)實驗室合作進行中。邱清旗老師與哈佛大學醫學院Dr. Saranna Fanning (Harvard Medical School, Department of Neurology, Brigham & Women’s Hospital)合作，利用突變PLA2G6誘導性多功能幹細胞，探討帕金森病致病機轉。

在腦瘤轉譯醫學方面，魏國珍主任長期進行聚焦超音波腦部治療系統研發工作，所發展之手術導航引導聚焦超音波系統在2021年被Nature Review Neurology評比為世界三大超音波腦部治療系統之一，高度顯示其在學術及臨床上的價值。此項研究成果已受美國聚焦超音波基金會Focused Ultrasound Foundation邀請進行合作研究計畫並獲得十萬美元之國際補助經費，預計自2022年三月開始執行。而團隊成員林亞銳醫師亦赴美國史丹佛大學神經外科Dr. Micheal Lim實驗室進修，將於2022年三月返國述職並延續合作研究工作，探討聚焦超音波開啟血腦障壁後相關之免疫反應和應用於惡性腦瘤治療的可能性。